Hirnfehlbildungen

Hirnfehlbildungen, auch als zerebrale Fehlbildungen bezeichnet, sind komplexe genetische Anomalien, die die normale Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinträchtigen. Diese Störungen können während der fetalen Entwicklung auftreten und manifestieren sich in unterschiedlichen Formen und Schweregraden. Hirnfehlbildungen können auf Veränderungen in einzelnen Genen oder auf komplexen chromosomalen Aberrationen zurückzuführen sein.

Hierzu gehören z. B.

• Holoprosenzephalie: eine der häufigsten Hirnfehlbildungen. Sie entsteht durch eine unvollständige Teilung des Prosenzephalons zwischen der dritten und sechsten Lebenswoche des Embryos. Sowohl das Vorderhirn mit neurologischen Störungen als auch das Gesicht mit Anomalien unterschiedlichen Schweregrades sind betroffen.
• Balkenagenesie (Agenesie des Corpus callosum): eine seltene genetische Anomalie, die in der Entwicklung des Gehirns auftritt. Diese Störung ist durch das Fehlen oder die unvollständige Bildung des Corpus callosum gekennzeichnet, einer Bandstruktur, die die beiden Hemisphären des Gehirns verbindet und die Kommunikation zwischen ihnen ermöglicht. Die Ursachen dieser Anomalie sind vielfältig und können auf genetische Faktoren, Umwelteinflüsse oder eine Kombination beider zurückzuführen sein. Hierzu zählen u. a. die Erkrankungen Proud Syndrom, Nicht-ketonische Hyperglykämie, Chudley-McCullough-Syndrom, Kallmann-Syndrom, MASA-Syndrom, Pyruvat Dehydrogenase Defizienz, Warburg-Micro-Syndrom, TARP-Syndrom, Andermann-Syndrom, Spastische ParaplegieTyp 11 und Mowat-Wilson-Syndrom.
• X-chromosomal rezessiver Hydrozephalus: er wird durch Mutationen im L1CAM-Gen hervorgerufen. Mutationen im L1CAM-Gen führen zum sogenannten CRASH-Syndrom. Das Akronym CRASH steht für die Kombination aus einer Hypoplasie oder Agenesie des Corpus callosum, einer mentalen Retardierung, einer Daumenfehlbildung mit eingeschlagenen Daumen (Adducted thumbs), einer spastischen Paraplegie sowie einem Hydrozephalus. Ein weiteres Krankheitsbild assoziiert mit L1CAM-Mutationen ist das sog. MASA-Syndrom. MASA ist ein Akronym und fasst die klinischen Hauptmerkmale, milde bis moderate mentale Retardierung, Aphasie bzw. Sprachentwicklungsstörung, spastische Paraplegie und adduzierte Daumen zusammen. Ebenfalls kann es durch L1CAM Mutationen zur X-chromosomalen Agenesie des Corpus callosums kommen. Hierbei zeigen die Betroffenen eine Dysplasie, Hypoplasie oder Aplasie des Corpus callosums. Zusätzlich können eine spastische Paraplegie und eine milde bis moderate mentale Retardierung vorkommen. Bei diesen Erkrankungen aus dem L1CAM-Spektrum handelt es sich um eine Gruppe X-chromosomal rezessiv vererbter Erkrankungen. Dies bedeutet, dass fast ausschließlich männliche Personen betroffen sind, während weibliche Konduktorinnen in der Regel klinisch unauffällig sind.
• Lissenzephalie: eine Gruppe seltener Fehlbildungen, die als gemeinsames Merkmal eine veränderte Erscheinung der Hirnwindungen haben (vereinfachte oder fehlende Faltung), verbunden mit abnormer Organisation der kortikalen Schichten als Folge neuraler Migrationsdefekte in der Embryogenese. Nach der genetischen Ätiologie werden 4 Formen unterschieden: Lissenzephalie mit Mutationen im LIS1-Gen (isolierte Lissenzephalie und Miller-Dieker-Syndrom), Lissenzephalie mit Mutationen in den TUBA3- und DCX-Genen und Lissenzephalie mit Mutationen im ARX-Gen (X-chromosomale Lissenzephalie mit Agenesie des Corpus callosum, das XLAG-Syndrom). Die Prävalenz bei Geburt beträgt für alle Formen der Lissenzephalie etwa 1:100.000. Die isolierte Typ-1-Lissenzephalie in ihrer schweren Form ist der häufigste Typ der Lissenzephalie und wird deshalb auch als klassische Lissenzephalie bezeichnet. Als Hauptsymptom findet man beiden Betroffenen eine Gehirnoberfläche mit einem nahezu fehlenden Gehirnwindungsrelief. Charakteristische Befunde im MRI sind die Agyrie oder auffällig breite zerebrale Gyri (Pachygyrie)und ein auffällig verbreiterter zerebraler Kortex (1 bis 2 cm im Vergleich zu normal 2 bis 3 mm).Weitere Befunde sind vergrößerte Seitenventrikel (vor allem im hinteren Anteil), ein fehlgebildeter oder hypoplastischer, jedoch nicht fehlender Balken und ein Cavum septi pellucidi et vergae. Der Gehirnstamm und das Kleinhirn sind bis auf eine bei einigen Patienten leichte Hypoplasie und Aufwärtsrotation des Vermis unauffällig. Die Verdachtsdiagnose kann pränatal (meist erst in hohen Schwangerschaftswochen) sonographisch sowie mittels MRI gestellt werden. Kinder mit diesem Typ der Lissenzephalie leiden meist unter einer globalen Retardierung mit schweren kognitiven Störungen und einer ausgeprägten Muskelhypotonie, die sich zu einer spastischen Tetraparese entwickeln kann, einer früh einsetzenden, schwer behandelbaren Epilepsie.
• Mikrozephalie: eine genetische Anomalie, die durch einen anomal kleinen Schädel und ein daraus resultierendes reduziertes Gehirnvolumen gekennzeichnet ist. Diese Störung kann sowohl genetische als auch umweltbedingte Ursachen haben. Die meisten Fälle sind auf genetische Mutationen zurückzuführen, die die Entwicklung des Gehirns stören. Eine Mikrozephalie tritt in verschiedenen Schweregraden auf, von leichten Formen bis hin zu schweren Behinderungen. Betroffene weisen häufig kognitive Beeinträchtigungen, motorische Probleme und Entwicklungsverzögerungen auf. Hierzu zählen u. a. die Erkrankungen Seckel-Syndrom, Nijmegen-Breakage-Syndrom, Kleinwuchs (mikrozephaler osteodysplastischer primordialer Typ I/Typ II) und LIG4-Syndrom
• Makrozephalie: eine genetische Anomalie, die durch eine abnorme Vergrößerung des Schädels gekennzeichnet ist. Sie wird durch verschiedene Genmutationen verursacht und kann isoliert oder als Teil eines Syndroms auftreten. Makrozephalie ist in der Regel die Folge eines vermehrten Zellwachstums im Gehirn und/oder einer Ansammlung von Hirnwasser im Schädel.
• Polymikrogyrie (PMG): eine komplexe Entwicklungsstörung des Gehirns, die sich durch exzessive Faltung der Hirnrinde und flache Furchen zwischen den Falten auszeichnet. Diese Störung betrifft verschiedene Bereiche des Gehirns und kann in unterschiedlichen Formen auftreten. Die häufigste Form ist die beidseitig symmetrische peri-sylvische PMG (BPP), deren Lokalisation und der Grad der betroffenen Hirnregionen wichtige prognostische Faktoren sind. Die meisten PMG-Fälle treten sporadisch auf, während familiäre Formen verschiedene bekannte Vererbungsmuster aufweisen können. Bislang wurden zwei genetische Formen identifiziert: Eine Genmutation in der Region Xq28 ist für die beidseitige peri-sylvische Form verantwortlich, während Mutationen im GPR56-Gen (G-Protein-gekoppelter Rezeptor 56) in der Region 16q13 die bilaterale frontoparietale Form auslösen. Das TUBB2B-Gen auf Chromosom 6p25 ist ebenfalls an der asymmetrischen PMG beteiligt und zeigt einen autosomal-dominanten Vererbungsmuster. Neben genetischen Ursachen können nicht-genetische Faktoren wie intrauterine Infektionen mit dem Zytomegalie-Virus und Plazenta-Perfusionsstörungen zur PMG führen. Die genaue Inzidenz der verschiedenen PMG-Formen ist unbekannt, aber die Prävalenz von kortikalen Dysplasien insgesamt wird auf etwa 1 von 2.500 Neugeborenen geschätzt.