Hingegen sind homozygote oder compound-heterozygote Mutationen äußerst selten und verursachen eine schwerwiegende Form der Erkrankung, die sich bereits wenige Stunden bis Tage nach der Geburt mit Purpura fulminans oder massiven venösen Thrombosen manifestieren kann.
Die Bestimmung des Protein C-Spiegels und der C-Aktivität ermöglicht die Diagnose eines erblichen Protein C-Mangels. Bei schwerem Mangel liegt die Protein C-Aktivität zwischen 0% und 30%, während sie bei partiellen Defekten im Bereich von 30% bis 70% liegt.